近日，帕诺米克喜讯连连，在上周报道代谢组学项目文章发表于Cell Metabolism（IF=22.4 | 喜讯！帕诺米克代谢组项目文章荣登Cell Metabolism！）后，又一项重要科研成果发表！

    帕诺米克与东南大学合作，与近期在国际知名杂志Autophagy发表题为The HGF-MET axis coordinates liver cancer metabolism and autophagy for chemotherapeutic resistance的学术论文，阐述HGF-MET信号通路协调肝癌代谢和自噬以抵抗化疗，探索出了一条解决肝癌化疗耐药性的新方法！

 

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研究背景

    尽管有许多治疗肝癌的药物，新出现的证据表明化疗耐药性是一个重大问题。肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor, HGF）及其受体上皮间质转化因子（mesenchymal-epithelial transition factor, MET）在肝癌的发生和转移中发挥重要作用，而这主要依赖于受体酪氨酸激酶的活性。然而，由于未知的原因，迄今为止，所有HGF/MET信号通路激酶活性靶向药物在临床试验中均以失败或被暂停而告终。

    为了抵抗代谢压力，机体会开启“自噬”这个保护性的“自食”过程，而这通常是通过回收再利用废弃成分来实现。然而，特别是在肝癌中，自噬介导的这种重新设定的代谢活动对治疗的抵抗作用影响有多大，至今仍不清楚。

 

研究结果

    在本研究中，我们首先观察到HGF刺激并促进了瓦博格效应和谷氨酰胺水解，从而加速了多种肝癌细胞的发生。然后，我们确定了丙_酮酸脱氢酶复合物(PDHC)和GLS/GLS1是HGF活化MET激酶的关键底物。并且，MET介导的磷酸化抑制了PDHC活性，但是却激活了GLS，从而促进癌细胞的发生和代谢。与此同时，我们发现MET激酶活性的关键残基(Y1234/1235)构成了一个保守的LC3相互作用区域(Y1234-Y1235-x-V1237)。因此，在抑制HGF介导的MET激酶活化的事件中，Y1234/1235去磷酸化的MET诱导自噬，从而维持了癌细胞的存活。此外，我们证实了Y1234/1235去磷酸化MET与临床肝癌的自噬相关。最后，MET抑制剂和自噬抑制剂的联合应用显著提高了肝癌在试管和小鼠的治疗效率。

图1. 肝细胞生长因子促进肝癌代谢和生物发生


图2. HGF-MET信号通过PDHC和GLS促进肝癌代谢和生物发生
 

结论

    研究结果揭示了酪氨酸激酶信号转导与自噬之间的HGF-MET通路协同功能相互作用，并建立了一种MET-自噬双靶向策略来解决肝癌化疗耐药的问题。

 

参考文献

Huang X et al., The HGF-MET axis coordinates liver cancer metabolism and autophagy for chemotherapeutic resistance. Autophagy. 2019 Jul;15(7):1258-1279