2型糖尿病，过去被称为成人发作型糖尿病，是一种以高血糖、胰岛素抵抗和胰岛素缺乏为特征的糖尿病。肥胖、缺乏锻炼以及遗传因素都可能会引发2型糖尿病，我国是全世界2型糖尿病发病率最高的国家之一。患有2型糖尿病会引起很多严重的问题，长时间的高血糖会对视觉系统，肾脏和神经系统造成损伤，还会诱发心脏疾病，中风，甚至会导致截肢。

    肥胖引起的糖尿病和心血管疾病往往与代谢紊乱以及肠道微生物菌群失调有关，有不少研究报道了细菌代谢活动产生的三甲_胺氧化物（TMAO）在动脉粥样硬化和其他心血管类疾病中的作用^【1】。此外，支链氨基酸（BCAAs）、谷氨酸等经过细菌代谢也可能产生潜在的致病因子^【2】，并已经有研究表明肠道菌群可以将芳香族氨基酸代谢生成具有调节生物功能的化合物^【3】。然而，氨基酸衍生物在疾病中发挥作用的机制却鲜少有研究。

    2018年11月发表于Cell（IF=36.216）的文章 Microbially Produced Imidazole Propionate Impairs Insulin Signaling through mTORC1 报道了组氨酸代谢衍生物丙_酸咪唑在2型糖尿病中的作用^【4】。作者首先采用非靶向代谢组学的手段筛选出了四种2型糖尿病患者与健康人群门动脉血浆差异代谢物，进而用小鼠为模型，对门静脉和腔静脉血浆进行了靶向代谢产物分析，发现在2型糖尿病患者和小鼠模型中，丙_酸咪唑的水平显著升高。随后，2型糖尿病患者与健康人群门静脉和腔静脉血浆样品的靶向代谢组学分析确认了这一结果。基于FAD结合结构域的筛选试验，证实了丙_酸咪唑是由细菌代谢产生的，更重要的是，2型糖尿病患者肠道菌群中可产生丙_酸咪唑的细菌种类明显增多（图一）。

 

（图一）

 

    作者接着利用小鼠以及原代培养的肝脏细胞研究了丙_酸咪唑的产生对葡萄糖耐受影响，发现丙_酸咪唑会损伤葡萄糖耐受，并抑制胰岛素信号通路相关分子，如IRS1和IRS2的表达和磷酸化水平。众所周知，丙_酸咪唑可以激活mTORC1，而mTORC1可以诱导IRS的丝氨酸磷酸化而抑制其酪氨酸磷酸化，进而导致IRS的降解，所以作者检测了mTORC1在丙_酸咪唑抑制IRS1和IRS2表达中的作用，发现在HEK293细胞中敲低mTORC1，可以阻断丙_酸咪唑对IRS1 S636/S639磷酸化以及胰岛素信号通路下游分子Akt磷酸化水平的影响。后续一系列的免疫印迹实验结果证明，丙_酸咪唑诱导的mTORC1激活依赖于p62磷酸化，抑制mTORC1活性可降低丙_酸咪唑对胰岛素通路的损伤（图二）。

 

（图二）

 

    得到这些结果之后，研究者收集了2型糖尿病患者与健康人群的活体肝脏组织样品，进行关联分析。结果表明：(1)，血浆糖化血红蛋白与p62和S6K1的磷酸化呈正相关，但与AMPK和Akt的磷酸化无关；(2)，血浆糖化血红蛋白与IRS2呈负相关；(3)，p62与S6K1的磷酸化呈正相关；(4)，门静脉中丙_酸咪唑水平与p62和S6K1的磷酸化呈正相关（图三）。

 

（图三）

 

    综上所述，此项研究不仅确定了丙_酸咪唑是一种由微生物产生的组氨酸代谢衍生物，还报道了它在2型糖尿病患者中显著升高的表型。升高的丙_酸咪唑会通过激活p38γ/p62/mTORC1通路抑制IRS功能，影响胰岛素通路的信号传导，造成葡萄糖耐受损伤。值得注意的是，临床上有多种以咪唑为靶点的药物，此研究的结果提示这些药物可能会触发其他潜在因子的功能改变。因此，进一步的探究丙_酸咪唑关联的信号通路或许可以为微生物代谢紊乱相关的疾病提供新的药物研发靶点。

 

参考文献

【1】 Wang, Z., Klipfell, E., Bennett, B.J., Koeth, R., Levison, B.S., Dugar, B., Feldstein, A.E., Britt, E.B., Fu, X., Chung, Y.M., et al. (2011). Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease. Nature 472, 57–63.

【2】 Pedersen, H.K., Gudmundsdottir, V., Nielsen, H.B., Hyotylainen, T., Nielsen, T., Jensen, B.A., Forslund, K., Hildebrand, F., Prifti, E., Falony, G., et al.; Meta-HIT Consortium (2016). Human gut microbes impact host serum metabolome and insulin sensitivity. Nature 535, 376–381.

【3】 Dodd, D., Spitzer, M.H., Van Treuren, W., Merrill, B.D., Hryckowian, A.J., Higginbottom, S.K., Le, A., Cowan, T.M., Nolan, G.P., Fischbach, M.A., and Sonnenburg, J.L. (2017). A gut bacterial pathway metabolizes aromatic amino acids into nine circulating metabolites. Nature 551, 648–652.

【4】 Koh A, Molinaro A, Ståhlman M, Khan MT, Schmidt C, Mannerås-Holm L, Wu H, et al. (2018) Microbially produced imidazole propionate impairs insulin signaling through mTORC1.Cell. 175, 947–961.